Гиалуроновая кислота связывается с водой

Гиалуроновая кислота: вопросы и ответы

Вы наверняка знаете, что «Проектное бюро антивозрастной лекции» регулярно проводит научно-популярные лекции, посвященные вопросам «Биологии кожи». Если еще не видели — обязательно посмотрите. А пока что мы, расширяя рамки этой рубрики, обратились к кандидату медицинских наук, доктору Алексею Прокопову, чтобы разузнать, как гиалуроновая кислота влияет на молодость кожи и какими средствами организм может усилить ее синтез. Что представляет собой ГК?

Что собой представляет гиалуроновая кислота?

В косметологии распространено несколько упрощенное представление о гиалуроновой кислоте. Обывателю она представляется в качестве этакого «водного магнита», который формирует объем и вязкоэластичные свойства матрикса дермы. Гиалуроновая кислота (ГК) обеспечивает тургор кожи — ключевой элемент сохранения молодости.

Однако гиалуроновая кислота куда сложнее. Это важнейший элемент управления гомеостазом и биомеханическими свойствами межклеточного пространства. С уверенностью можно сказать так: без гиалуроновой кислоты, человека как видовой единицы, не существовало бы вовсе. В далеком прошлом именно ее молекулы «выстлали мостик», при помощи которого жизнь перебралась из морских глубин на сушу. А ведь в современном человеке гиалуроновой кислоты совсем немного: в организме взрослого массой 70 кг содержится не более 15 г ГК!

В чем ценность ГК для организма?

Гиалуроновая кислота присутствует в цитоплазме и ядре клеток, что подчеркивает ее прямое вовлечение во внутриклеточные процессы. Это универсальная сигнальная молекула, действующая на все клетки без исключения. ГК — это линейный полимер, который организовывает структуру межклеточного пространства. Без подобной организации в организме человека не сформировывались бы множественные макромолекулярные комплексы. Гиалуроновая кислота формирует бактериальный фильтр, и, взаимодействия с толл-подобными рецепторами (TLR), поддерживает тонус иммунной системы .

Гиалуроновая кислота формирует макромолекулы с другими компонентами матрикса, влияет на процессы образования сложных волоконных белков и протеогликанов, предопределяя, тем самым, непрерывное течение сложных процессов моделирования и ре-моделирования межклеточного матрикса.

Как вырабатывается гиалуроновая кислота?

В зависимости от длины молекулы, гиалуроновая кислота может по-разному влиять на жизнедеятельность клетки. При этом ферменты синтеза ГК всегда присутствуют в клетке, драматически сокращая время перехода к синтезу. Обычно клетка ждет ответа в течение 4-5 часов: сигнал добирается до ДНК, информация «переписывается» на матричную РНК, и уже с нее начинает синтезироваться белок. Фермент синтеза ГК находится на внутренней стороне клетки — получив сигнал, он объединяет новые и новые мономеры в цепочку, которая как провод может соединять одну, две и тысячи клеток. Так формируются связи для построения межклеточного матрикса, построения белков и т. д.

Оправдано ли в косметологии накожное применение ГК?

Учитывая, что эпидермис с возрастом атрофируется, применение низкомолекулярный гиалуроновой кислоты обосновано. Здесь важно понять ее стимулирующий эффект: ГК нивелирует атрофию эпидермального барьера, помогая восстанавливать толщину. С дермой все сложнее. В этом случае накожное применение ГК имеет минимальный эффект и оправдано только в качестве фактора формирования гидрофильной пленки. При массе выше 5 кДа молекулы гиалуроновой кислоты не проникают в поверхностные слои кожи в принципе. В этом смысле намного интереснее вещества, не имеющие химической ассоциации с ГК, но влияющие на клетку. Они помогают организму синтезировать собственную гиалуроновую кислоту.

Весь объем биологического смысла ГК невозможно реализовать при нанесении косметики на поверхность кожи — стимулирующие выработку ГК вещества куда эффективнее.

Как подстегнуть выработку собственной ГК?

На самом деле эффективных косметических активов, стимулирующих синтез гиалуроновой кислоты немало. Как правило, это аминокислотные комплексы, так называемые промоутеры синтеза гиалуроновой кислоты. Одним из подобных является липосомированный комплекс U-Active HAP. Он включает вещества с выраженным синкретизмом действия: аскорбил-фосфат магния, L-гидроксипролин и рутин-дисульфат ди-натриевая соль. С подобным комплексом необязательно достигать фибробластов — добравшись до кератиноцитов, он увеличивает синтез гиалуроновой кислоты как в эпидермисе, так и в дерме.

Почему гиалуроновая кислота показана в любом возрасте?

Из 15 г гиалуроновой кислоты в теле человека 11 г приходятся на кожу. Этого мало, при этом живет она в течение трех суток. Кожа непрерывно проходит циклы разрушения/созидания гиалуроновой кислоты. Из-за этого с возрастом ее количество неизбежно угасает. К 45 годам количество ГК в коже сокращается в 10 раз, а к 60 годам — в 20! Мы быстро теряем ключевой регулятор межклеточного пространства и потоков информационных молекул, и в том числе по этой причине стареет кожа.

В этой связи применение растворов гиалуроновой кислоты — отличная заместительная терапия, результаты которой отражаются на коже. Инъекции на основе ГК показаны с 18 лет — чем раньше начинается поддержка внутренних запасов гиалуроновой кислоты, тем надежнее замедляется ее разрушение.

Источник

Иммунотропные эффекты гиалуроновой кислоты в дерматологии

Н. П. Михайлова
врач-дерматолог, косметолог, член Американской академии дерматологов (AAD), сертифицированный тренер компании «Bioscientific Trading LTD» (Франция), главный врач клиники «Реформа», г. Москва

И. В. Кочурова
врач-дерматолог, косметолог, онколог, врач-методист направления «Контурная пластика и мезотерапия» УМЦ «Мартинекс», г. Москва

В. В. Базарный
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики и бактериологии, главный научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории Уральской государственной медицинской академии, г. Екатеринбург

Актуальность проблемы

Кожа является одним из самых крупных органов человека. Она непосредственно контактирует с внешней средой и постоянно испытывает антигенную нагрузку, выполняя роль органа иммуногенеза [5]. Это доказывается, в частности, тем, что в дерме присутствуют иммунокомпетентные клетки и медиаторы как естественного, так и адаптивного иммунитета [6, 15, 17]. Неслучайно в последние десятилетия сформировалость представление об иммунной системе кожи — SALT, которой посвящен ряд современных обзоров [ 1, 5, 6, 15, 16].

Нарушения иммунной системы кожи лежат в основе иммунопатогенеза некоторых заболеваний — псориаза, атопического дерматита, угревой болезни, лимфом кожи и других [13, 14, 16, 20, 49]. Поэтому изучение иммунологических механизмов регуляции функций кожи в норме и патологии, а также коррекция иммунопатологических механизмов при заболеваниях кожи и оптимизация в ней восстановительных процессов остаются актуальной научной и клинической задачей. Для ее решения предложен целый ряд иммуномодуляторов: левамизол, цитомедины, цитокины, Гепон, рекомбинантные интерфероны (Реаферон, Интрон -А) [9, 10]. Однако их эффективность не всегда высока, а результаты применения иногда противоречивы и неоднозначны. Встречаются и побочные эффекты. Для снижения системных осложнений иммуномодулирующей терапии перспективным представляется локальное интрадермальное введение иммуномодуляторов. В частности, в исследованиях Базарного и соавт. [2]было показано, что внутрикожные иньекции Рибомунила оказывают не только иммунотропный эффект, но и активизирует репаративные процессы в коже. Однако другие доказательства эффективности иммуномодуляторов при их внутрикожном применении практически отсутствуют.

В этой связи интересна иммунологическая роль гиалуроновой кислоты — как основного компонента межклеточного матрикса кожи — в регуляции воспаления, регенерации, в обеспечении иммунологической толерантности и иммуномодуляции.

Развитие представлений о роли гиалуроновой кислоты в организме и в коже

В течение двух последних десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании роли гиалуроновой кислоты (ГК) в регуляции как физиологичеких, так и патологических состояний, определены механизмы ее синтеза и деградации. В настоящее время ведутся многочисленные научные исследования, посвященные роли ГК в ангиогенезе, в развитии злокачественных новообразований, болезней суставов, легких и кожи, а также изучается участие ГК в иммунной регуляции различных физиологических и патологических состояний.

Гиалуроновая кислота — несульфатированный гликозаминогликан, неразветвленный полисахарид, состоящий из дисахаридных единиц, образованных N-ацетил-D-глюкозамином и D-глюкуроновой кислотой, которые соединены между собой b-1,3- и b-1,4-гликозидными связями (рис. 1).

У человека ГК содержится в различных тканях в виде натриевой соли (гиалуроната натрия), являясь одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), стекловидного тела глаза и синовиальной жидкости. Наличие гиалуроновой кислоты в коже было впервые продемонстрировано Мейером в1948 г. [39].За период, прошедший со времени открытия ГК в1934 г., произошел переход от первоначальной точки зрения, согласно которой ГК считали пассивным структурным компонентом ЭЦМ, обеспечивающим, в частности, непроницаемость кожных покровов для микробов и токсинов, к признанию того факта, что эта широко распространенная макромолекула динамически включается во многие биологические процессы — от модуляции клеточной миграции и дифференцировки во время эмбриогенеза до регуляции метаболизма ЭЦМ и важной роли в заживлении ран, воспалении и метастазировании [8, 22]. Благодаря своим свойствам ГК находит применение в клинической практике. Она входит в состав препаратов с дезинфицируюшим, противовоспалительным и ранозаживляющим действием. Вместе с тем ГК участвует в процессах роста и регенерации, уменьшает проницаемость барьерных тканей, предотвращает образование грануляционной ткани и рубцов.

Иммуннотропные свойства различных фракций гиалуроновой кислоты

Известно, что биологические свойства (в том числе – иммунная активность) ГК меняются в зависимости от ее молекулярного веса. Низкомолекулярные фрагменты ГК, образующиеся при воспалении и повреждении тканей под действием бактериальных гиалуронидаз и свободных радикалов, обладают провоспалительными и иммунностимулирующими свойствами [28, 30]. Тетра- и олигосахара ГК в месте повреждения связываются с рецепторами CD44, RHAMM, LYVE-1, TLR2 и TLR4, расположенными на поверхности различных иммунокомпетентных клеток (моноцитов, Т-лимфоцитов, макрофагов и других), что приводит к внутриклеточной индукции синтеза провоспалительных цитокинов (макрофагальных воспалительных белков: МВБ-1a и МВБ-1b; белка хемотаксиса моноцитов 1; интерлейкинов: ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-1b; фактора некроза опухолей: ФНО-a) и развитию каскада воспалительных реакций [32]. Термеер и соавт. [45] показали, что тетра-и гексасахара ГК обладают иммуностимулирующей активностью и вызывают иммунофенотипическое созревание моноцитарных дендритных антигенпрезентирующих клеток кожи. В другом исследовании Гольдштейн и соавт. [47] показали, что фрагменты ГК с молекулярной массой 135 кДа вызывают созревание дендритных клеток и стимулируют развитие аллоиммунитета, например, при трансплантации органов. Малые фрагменты ГК (тетра-и гексасахара) приводят к увеличению размеров дендритных клеток и увеличивают продукцию ими цитокинов ИЛ-1b, ФНО и ИЛ-12 [46].

В то же время высокомолекулярная гиалуроновая кислота является противовоспалительным агентом, приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов и играет активную роль в поддержании иммунной толерантности [24], способствует индукции регуляторных Т-клеток [25], подавляет фагоцитарную активность моноцитов [31] и реакцию антиген—антитело [29], препятствует активации лимфоцитов [27].

Гиалуронансвязывающие белки

Помимо молекулярной массы на проявление иммунотропных эффектов ГК влияет уровень экспрессии рецепторов ГК (гиалуронансвязывающих белков) на мембранах различных иммунокомпетентных клеток, фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных клеток.

Большая часть ГК существует в межклеточном матриксе в свободной растворимой форме. Другая часть ГК ковалентно связывается с различными белками [48]. Гиалуронансвязывающие белки, или гиаладгерины, могут быть разделены на несколько типов:

1. Белки, которые связывают ГК с другими молекулами внеклеточного матрикса, например агрекан и версикан. Связываясь с ними, ГК формирует структуру разных видов соединительной ткани.
2. Белки, которые действуют как клеточные рецепторы ГК, например CD44, RHAMM, TNFIP6, SHAP, LYVE-1 и другие.

Таким образом, проявление иммунотропных эффектов ГК зависит не только от ее молекулярной массы, но и от уровня экспрессии гиалуронансвязывающих белков и функции иммунокомпетентных клеток. С учетом важной роли гиалуронансвязывающих белков в проявлении уникальных иммунологических свойств ГК возможно развитие новой стратегии иммуномодуляции и иммунокоррекции хронических дерматозов, профилактики и лечения фото- и хроностарения кожи, которая будет основана на применении препаратов ГК различной молекулярной массы и комбинированных препаратов на ее основе.

Иммунотропные эффекты гиалуроновой кислоты в коже

В дерме ГК образует каркас, к которому присоединяются другие гликозаминогликаны (прежде всего, хондроитинсульфат) и белки, называемые за их способность специфически связываться с ГК гиаладгеринами. При этом происходит образование полимерной сети, которая заполняет большую часть экстрацеллюлярного пространства, обеспечивая механическую поддержку тканей, быструю диффузию водорастворимых молекул и миграцию клеток. В эпидермисе ГК локализуется в перицеллюлярном пространстве, создавая ареол, окружающий клетку и защищающий ее от действия токсичных веществ [42].

В интактной, здоровой коже высокомолекулярные и низкомолекулярные фракции ГК находятся в динамическом равновесии, которое сдвинуто в сторону высокомолекулярных фракций (молекулярная масса более 1 000 000 Да), обладающих хорошими влагоудерживающими и противовоспалительными свойствами.

При избыточном ультрафиолетовом облучении, бактериальной инвазии, травматизации, хронических заболеваниях, воздействии аллергенов и других неблагоприятных факторов в коже развивается острое или хроническое воспаление, в результате которого в составе ГК начинают преобладать низкомолекулярные фракции, обладающие провоспалительными и иммуностимулирующими свойствами.

ГК является уникальной молекулой, которая принимает участие во всех стадиях развития воспаления в коже — от альтерации до пролиферации. Во время альтерации под действием активных форм кислорода, продуцируемых нейтрофилами, и тканевых и бактериальных гиалуронидаз наблюдается деградация высокомолекулярных фракций ГК и других компонентов внеклеточного матрикса [38]. Образуется большое количество олигосахаров, которые взаимодействуют с рецепторами CD44, RHAMM, TLR2 и TLR4 на поверхности макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, что обеспечивает их миграцию в зону повреждения. Кроме того, олигосахара связываются с рецепторами клеточной адгезии эндотелия сосудов, что способствует выходу в зону воспаления циркулирующих в крови лейкоцитов и лимфоцитов. Взаимодействие низкомолекулярных фрагментов ГК с рецепторами CD44, RHAMM, TLR2 и TLR4 приводит к активации внутриклеточных реакций и к синтезу иммунокомпетентными клетками, фибробластами и кератиноцитами провоспалительных цитокинов, которые выступают в роли медиаторов иммунного ответа, регулируют функции иммунокомпетентных клеток, обеспечивают их взаимодействие в воспалительных реакциях. Кроме того, провоспалительные цитокины еще больше усиливают экспрессию рецепторов CD44, RHAMM, TLR2 и TLR4 на мембране иммунокомпетентных клеток и фибробластов, с которыми соединяются фрагменты ГК. В результате происходит дифференцировка и пролиферация данных клеток, повышается синтез компонентов внеклеточного матрикса и ГК, происходит рост новых сосудов. Вокруг очага повреждения формируется биологический барьер, который ограничивает зону повреждения и создает благоприятные условия для пролиферации и репарации [12].

Таким образом, ГК можно назвать важным регулятором функций иммунных клеток в коже. Фрагменты с низкой молекулярной массой выступают в роли сигнальных молекул, сообщающих о повреждении тканей и мобилизирующих иммунные клетки, в то время как высокомолекулярные формы ГК подавляют иммунные функции клеток и предотвращают чрезмерное обострение воспаления.

Иммунологические эффекты внутридермальных инъекций различных форм ГК при лечении фото- и хроностарения

Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи [1].

Клинические исследования и опыт практикующих специалистов доказывают высокую эффективность внутридермальных инъекций нативной и модифицированной ГК при фото- и хроностарении кожи. После курса лечения повышаются влажность и эластичность кожи, происходят нормализация ее тургора, выравнивание рельефа, уменьшение глубины морщин, улучшение цвета лица [7, 11]. Стимулируется синтез собственных гликозаминогликанов, в том числе ГК, улучшается микроциркуляция в коже. Ингибируется синтез матриксных металлопротеиназ, снижается выраженность реакций свободнорадикального окисления, подавляются процессы патологической деградации компонентов внеклеточного матрикса, связываются токсины и обеспечивается адекватный дренаж [4, 42].

В настоящее время существует несколько методов коррекции и лечения фото- и хроностарения кожи с использованием препаратов на основе ГК. Первый метод носит название «биоревитализация». Он заключается во внутридермальных инъекциях нативной или модифицированной ГК с молекулярной массой 1 000 000—1 300 000 Да в концентрации 8—25 мг/мл. Второй метод — это мезотерапевтическое введение ГК в составе различных коктейлей. Концентрация ГК при этом составляет в среднем 5 мг/мл и менее, а разброс молекулярной массы может быть достаточно широким — от низкомолекулярных до высокомолекулярных фракций.

При введении ГК в составе мезотерапевтических коктейлей в коже под действием тканевых гиалуронидаз и свободных радикалов сразу же начинается ее достаточно быстрая биодеградация с накоплением низкомолекулярных фрагментов и олигосахаров. Они повышают экспрессию гиалуронансвязывающих белков (рецепторов) на поверхности иммунокомпетентных клеток, фибробластов и кератиноцитов, связываются с ними и запускают каскад внутриклеточных реакций, которые включают в себя синтез биологически активных веществ: цитокинов, факторов роста. Обеспечивается миграция разных типов клеток в зону инъекции, происходит активация процессов дифференцировки клеток, стимулируются пролиферация фибробластов, синтез коллагена, эластина и ГК, рост новых сосудов. Происходит ревитализация, активируется иммунная функция клеток кожи, наступает качественное обновление компонентов межклеточного матрикса.

При внутридермальном введении высокомолекулярной нативной или модифицированной ГК биодеградация ее происходит довольно медленно (скорость зависит от степени химической модификации). Высокомолекулярная ГК хорошо удерживает в тканях воду, обеспечивая возрастной дегидратированной коже оптимальные условия для функционирования клеток, протекания обменных процессов, межклеточных взаимодействий.

В коже высокомолекулярная ГК сначала оказывает противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты; их длительность зависит от степени химической модификации молекулы ГК. Затем постепенно, от периферии к центру, под действием тканевых гиалуронидаз и свободных радикалов начинается постепенная биодеградация введенной ГК до низкомолекулярных фрагментов, обладающих иммуностимулирующими свойствами и оказывающих влияние на клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и ангиогенез.

Таким образом, при введении в кожу высокомолекулярной ГК на первый план выходят ее увлажняющие и противовоспалительные свойства, а затем — ревитализирующие. Введение же ГК в составе мезотерапевтических коктейлей обеспечивает быстрые, но не длительные ревитализирующий и увлажняющий эффекты.

В заключение хочется отметить, что при использовании препаратов ГК в различных областях медицины мы получаем многообразие лечебных эффектов в отсутствие осложнений. Наружное применение ГК для лечения кожных ран клинически и патогенетически обосновано. Вместе с тем, влияние ГК на регенераторные процессы в соединительной и эпителиальной тканях и ее иммунотропные эффекты при внутридермальном введении требуют дальнейшего изучения. Требуют изучения и механизмы иммунологической регуляции регенерации кожи, а также влияние на эти процессы внутридермального введения химически модифицированных биодеградируемых производных ГК.

Перспективным выглядит исследование иммунотропных и противовоспалительных эффектов внутридермальных инъекций ГК в комплексном лечении и профилактике рецидивов хронических дерматозов, таких как угревая болезнь и розацеа.

Изучение механизмов иммунологической регуляции регенерации кожи при внутридермальном введении нативной и модифицированной ГК и разработка на этой основе новых технологий восстановления функций кожи в случае нарушения ее регенераторных способностей при воспалении и заживлении ран является актуальной медико-биологической задачей.

Источник